Bioquímica da Sinalização Celular

 

Mecanismos Bioquímicos da Sinalização Celular

1. Ativação da Via da Proteíno Quinase A (PKA) pelo Aumento do AMPc

A proteíno quinase A (PKA) é uma enzima fundamental na transdução de sinais mediados pelo monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). Este segundo mensageiro é produzido pela ação da adenilato ciclase sobre o ATP e atua como um modulador da atividade celular em resposta a hormônios como adrenalina, glucagon e ACTH.Para mais detalhes recomendamos a leitura do artigo "Proteínas quinases: características estruturais e inibidores químicos".

Mecanismo de ativação da PKA

1. Ligacão do hormônio ao receptor: A interação de um hormônio, como o glucagon, com seu receptor acoplado à proteína Gs na membrana plasmática ativa a subunidade alfa da proteína G.
2. Ativação da adenilato ciclase: A subunidade alfa ativada interage com a adenilato ciclase, promovendo a conversão de ATP em AMPc.
3. Aumento da concentração de AMPc: O acúmulo intracelular de AMPc desencadeia a dissociação da PKA inativa, que é composta por duas subunidades regulatórias e duas catalíticas.
4. Ativação da PKA: O AMPc se liga às subunidades regulatórias, promovendo sua dissociação e liberando as subunidades catalíticas ativas, que fosforilam diversas proteínas-alvo dentro da célula.
5. Respostas celulares: A PKA pode ativar ou inibir enzimas envolvidas no metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas, regulando processos como glicogenólise, lipólise e expressão gênica.

A dessensibilização da via ocorre pela hidrólise do AMPc pela fosfodiesterase, convertendo-o em AMP inativo, encerrando a sinalização.

2. Resistência à Insulina no Hiperadrenocorticismo Crônico e o Papel da PEPCK na Gliconeogênese Hepática

O hiperadrenocorticismo (síndrome de Cushing) é caracterizado pelo excesso crônico de glicocorticoides, como o cortisol, resultando em efeitos metabólicos profundos, incluindo a resistência à insulina.

Indução da Resistência à Insulina

1. Ação do cortisol: O cortisol é um hormônio catabólico que estimula a gliconeogênese hepática e reduz a captação de glicose pelos tecidos periféricos, especialmente no fígado e músculo.
2. Indução da PEPCK: O cortisol aumenta a expressão da fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK), uma enzima essencial na gliconeogênese. A PEPCK converte o oxaloacetato em fosfoenolpiruvato, um passo crítico na síntese de glicose a partir de precursores não glicídicos.
3. Efeito sobre a insulina: O aumento da produção de glicose pelo fígado reduz a eficácia da insulina, pois as células percebem um ambiente de alta glicose e diminuem a expressão e sensibilidade dos receptores de insulina.
4. Feedback negativo: Com a glicemia persistentemente elevada, o pâncreas aumenta a secreção de insulina. Entretanto, a resistência periférica impede a redução eficaz dos níveis de glicose, levando a um estado de hiperglicemia crônica e predisposição ao diabetes mellitus.

3. Aumento do AMPc por Adenilato Ciclase e Produção de Cortisol a partir do Colesterol

A síntese de cortisol ocorre na zona fasciculada do córtex adrenal e é regulada pelo AMPc gerado pela adenilato ciclase em resposta ao hormônio adrenocorticotópico (ACTH).

Etapas da Produção de Cortisol

1. Ativação do receptor de ACTH: O ACTH se liga ao receptor de melanocortina-2 (MC2R) nas células da zona fasciculada.
2. Ativação da adenilato ciclase: A sinalização via proteína Gs ativa a adenilato ciclase, que converte ATP em AMPc.
3. Ativação da PKA: O AMPc ativa a PKA, promovendo a fosforilação de proteínas-alvo.
4. Mobilização do colesterol: A PKA estimula a proteína StAR (Steroidogenic Acute Regulatory Protein), que regula o transporte do colesterol para a mitocôndria.
5. Conversão do colesterol em cortisol: O colesterol é convertido em pregnenolona pela enzima P450scc na mitocôndria e, após várias transformações enzimáticas, é convertido em cortisol no retículo endoplasmático.
6. Liberação do cortisol: O cortisol é secretado na corrente sanguínea e exerce efeitos metabólicos ao estimular a gliconeogênese, mobilizar lipídeos e induzir resistência à insulina.

Regulação por Feedback Negativo

Os níveis elevados de cortisol exercem feedback negativo sobre o eixo hipotalâmico-hipofisário, inibindo a secreção de CRH (hormônio liberador de corticotropina) pelo hipotálamo e de ACTH pela adeno-hipófise, reduzindo a produção adicional de cortisol.